结直肠癌发生的主要原因有哪些？
结直肠癌是最常见的消化道肿瘤之一，严重威胁着人类的健康。
结直肠包括升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠和直肠。癌肿好发的部位依次为直肠、乙状结肠、升结肠、降结肠和横结肠。
直肠和乙状结肠癌加在一起仍占大肠癌的60%以上。迄今为止，结直肠癌在全球的发病率和死亡率仍呈上升趋势。在多数发展中国家，随着经济的发展，生活方式、饮食结构的迅速改变和期望生命的提高，结直肠癌的发病率快速攀升。我国结直肠癌的发病率和死亡率均保持上升趋势。其中，城市地区远高于农村，男性高于女性，且结肠癌的发病率上升显著。多数患者发现时已属于中晚期。而跟大多数肿瘤发病原因尚不明确一样，结直肠癌的发病原因也并未完全阐明，但从大量资料分析来看，其发生可归为环境因素与内在因素两类原因。
结直肠癌的内在因素为遗传物质的改变（染色体结构与数目改变及基因分子改变）。国内外数十年来多项研究表明基因突变与结直肠癌的预后和治疗方案关系密切。不典型增生性腺瘤是最常见的结直肠癌癌前病变，但它发展成结直肠癌往往需要10-15年左右。
大肠癌的“腺瘤-癌”发展顺序已被大多数学者接受，约占大肠癌70%。腺瘤体积愈大癌变率愈高，当腺瘤直径超过2cm时其癌变可能即达30%，而直径小于0.5cm腺瘤癌率仅为1%。腺瘤中含有绒毛状成分癌变机会比纯粹管状腺瘤高，多发性腺瘤癌变机会高于单发腺瘤。研究表明70%以上的腺瘤形成都伴有APC基因突变，这似乎预示着APC基因突变与结直肠癌的癌前病变关系密切。此外，“腺瘤-癌”的进展通常还伴随着KRAS基因的激活以及P53抑癌基因的表达抑制。这些特性的基因突变往往伴随着染色体数目和结构的变化。然而，散发性结直肠癌中15%以上是通过完全不同的分子发病机制发生的。比如说锯齿状病变，这种典型的癌前病变往往表现为CpG位点的甲基化和BRAF基因的突变。这些病变很不起眼，因此在结肠镜筛查时往往难以识别。大部分老年人，特别是老年女性广基锯齿腺瘤所引起的结直肠癌均表现为高度的微卫星不稳定性（MSI-H）。
综上，自1990年以来，人们认识到结直肠癌发生发展的三种基本分子途径，即染色体不稳定性（CIN）、微卫星不稳定性（MSI）和CpG岛甲基化表型（CIMP）途径。
从遗传角度上看，肿瘤主要是由重要的抑癌基因和DNA修复基因表达失活以及野生型等位基因的突变所引起。肠癌的遗传倾向也较为明显，根据一项大型的双生子研究结果，34.35% 的结直肠癌风险可归因于遗传因素。
肠癌患者子女患肠癌的风险较一般人高2-4倍。遗传因素除了传统意义上的结直肠癌家族史以外，还包括遗传性结直肠癌。遗传性结直肠癌的最常见形式有两种，分别为遗传性非息肉病性结肠癌（HNPCC）和家族性腺瘤性结肠息肉病（FAP）。这两种结直肠癌都是常染色体遗传疾病。HNPCC亦称为Lynch综合征，发病年龄早于一般人群，平均年龄为45岁，多发于近端（右侧）结肠，约70%位于脾曲近端，HNPCC患者发生的肿瘤中，超过90%显示高度微卫星不稳定性（MSI-H），MSI-H肿瘤呈现以下特点：定位在近端结肠；患者年龄小于50岁（遗传型）或老年人（散发型）；同步发生其他肿瘤；局部病灶较大，且很少发生器官转移。HNPCC最终诊断依赖于检测到MMR基因 (MLH1, MSH2,MSH6,或 PMS2)胚系突变。家族性腺瘤性息肉病是一种常染色体显性遗传性疾病，表现为整个结直肠（大肠）布满大小不一的腺瘤。多在15岁前后出现息肉，初起时息肉为数不多，随着年龄增长而增多。可出现腹部不适、腹痛、大便带血或带黏液、大便次数增多等症状。家族性腺瘤性息肉病如不及时治疗，终将发生癌变。
结直肠癌的环境因素主要是饮食习惯与致癌物质的刺激。
饮食习惯与结直肠癌的发生关系密切，在我国经济发达地区，如北上广地区，结直肠癌的发病率明显高于经济欠发达地区，这与以高蛋白质、高脂肪、低纤维素为主的饮食习惯有关。食物中的脂肪及纤维素量可影响肠内容物停留时间，延长肠粘膜与粪便内诱变物、胆酸、细菌酶的接触时间。高脂食物可刺激胆汁酸的大量分泌，使进入肠道的胆汁酸与胆固醇明显增加，二者的代谢产物与致癌物质多环芳香烃的结构相似，极有可能有致癌作用。而高纤维素可刺激肠道的蠕动，减少肠内致癌物在肠腔内的停留时间和刺激作用，同时可降低肠腔内致癌物质的浓度，减少其危害性。研究表明增加水果及蔬菜的摄入量与结直肠癌发病率呈负相关。大肠癌低发国家人群饮食以低肉类、高纤维素为特征，肠道菌谱也有不同。我国结直肠癌的发病率上升很快，这与饮食习惯西化有密切关系。长期饮酒、肥胖、动物脂肪摄入过多、少食新鲜蔬菜、少食维生素及硒、少食纤维素等因素使大肠癌的风险性增加。因此减少肉类、脂肪、动物内脏的摄入，增加新鲜蔬菜、水果、谷物和粗粮的摄入可以减少患结直肠癌的风险。但我们需要强调均衡饮食和合理的饮食结构健康生活的保障，不能过分的减少肉类摄入，甚至素食，也不能过分、长期的摄入所谓“抗癌食物”这样的生活方式往往并不健康。
致癌物质除了我们之前提到的胆汁酸与胆固醇的代谢物，亚硝胺是导致肠癌发生的最强烈致癌物质，是最重要的化学致癌物之一，是四大食品污染物之一。亚硝胺类化合物是诱发胃肠道肿瘤的重要物质，二者广泛存在于腌制、熏制及加工肉类(主要是指加工的四条腿的动物肉)食物中。蛋白质经高温热解后会产生甲基芳香胺也属于致癌物质，因此油煎、烘烤食物均有致癌作用。
而香烟中的肼类化合物、和苯并芘都有诱发结直肠癌的作用。微量元素钼和硒对于人体是抗氧化剂，土壤中缺乏钼和硒等微量元素也是结直肠癌的发生的危险因素。另外，有一些研究感染幽门螺杆菌、梭杆菌属细菌及其他的一些潜在传染病原体可能与结直肠癌的发病有关。
此外，饮酒、糖尿病、缺乏运动、代谢综合征、肥胖或高BMI、年龄（大于50岁）等都是结直肠癌发生的危险因素。
哪些人容易患结直肠癌？
针对结直肠癌高风险人群的宣教与干预是降低结直肠癌发生的重要方面。
以下4项任意一项（+）即为高危人群，需要进行结肠镜检查：
免疫法大便潜血阳性：需行2次，间隔1周，任意1次检查阳性；
一级亲属有结直肠癌病史；
本人有癌症或肠息肉史；
符合以下任意2条者：a、慢性便秘；b、黏液血便；c、慢性腹泻；d、慢性阑尾炎；e、精神刺激史；f、慢性胆道疾病
（1）粪便隐血阳性：消化道癌症早期，有20%的患者可出现潜血试验阳性，晚期病人的潜血阳性率可达到90%以上，并且可呈持续性阳性，因此粪便潜血检查可作为消化道肿瘤筛选的首选指标。
（2）结直肠腺瘤患者：结直肠腺瘤是结直肠癌最主要的癌前疾病。进展性腺瘤或称高危腺瘤（息肉或病变直径≥10mm；绒毛管状腺瘤，或混合性腺瘤中绒毛样结构＞25%；伴高级别上皮内瘤变）的危险性较高。内镜下摘除腺瘤可有效地预防结直肠癌的发生。流行病学调查表明维生素D、钙剂、阿司匹林、二甲双胍等对于复发有着一定的预防效果，但仍需更多研究验证。
（3）既往患有结直肠癌患者：美国国立综合癌症网（NCCN）指南中指出，对于经手术治疗无肿瘤残存患者术后1年应进行结肠镜检查，第3年再次进行肠镜检查，以后每5年进行检查，若发现有进展性腺瘤，应每年复查一次肠镜。
（4）家族性高危人群：家族性结直肠肿瘤患者及其家族成员应进行遗传学检测，对于家族性结直肠肿瘤患者、基因突变携带者以及未行基因检测的家族成员应接受结肠镜随访和肠外肿瘤监测。针对不同基因突变人群，开始检查随访年龄也不尽相同，对于MLH1、MSH2以及EPCAM突变携带者推荐20～25岁开始进行结肠镜随访每1～2年复查。对于MSH6、PMS2突变携带者推荐25～30岁开始结肠镜随访，每1～2年复查。FAP最早发病年龄为6岁，而有致病基因的携带者常在青春期发病，故建议从10～12岁开始对FAP患者、基因突变携带者以及未行基因检测的家族成员每1～2年进行结肠镜筛查，一旦发现息肉应每年进行1次全结肠镜检查。对于轻表型FAP家系成员建议从18～20岁开始每2年进行1次全结肠镜筛查。因FAP患者发生上消化道息肉癌变和其他肠外肿瘤风险较高，故针对肠外肿瘤的随访应从25～30岁开始。
（5）炎症性肠病患者：炎症性肠病主要包括溃疡性结肠炎（UC）以及克罗恩病（CD）。溃疡性结肠炎是结直肠癌的癌前疾病，应重视对炎性肠病患者的定期内镜筛查，尤其是病程超过10年的全结直肠病变患者。
